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发明名称:(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备方法
申请号:CN201410088846.5
公开/公告号:CN103880859B
公开/公告日:20151209
法律状态:授权
有效性:有效
申请人:新发药业有限公司
发明人:戚聿新;陈军;鞠立柱;李新发
地址:257513 山东省东营市垦利县黄店村
摘要:
[详细]本发明涉及一种(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备方法。该方法包括:L-胱氨酸甲/乙酯盐酸盐和卤化苄氨基保护反应、酯基还原得到二醇化合物,用三氧化硫吡啶氧化制得二醛化合物,所得二醛化合物与苄胺、氰化钠反应得到二氰基化合物,再经过酰胺化、还原二硫醚并成环、重排制得(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮。本发明方法的原料价廉易得,反应条件易于操作,且反应选择性高,产品成本低,适于工业化生产。
首项权利要求:
[详细]"一种式I化合物(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的制备方法,包括步骤如下:(1)将初始原料L-胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐于有机溶剂中、在酸中和剂存在下与卤化苄(C6H5CH2X)进行N-苄基化反应,然后直接加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾进行还原反应,将酯基还原为羟甲基;得到式II?的二醇;所述有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或碳四醇;所述卤化苄为氯苄或溴苄;所述L-胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与卤化苄的摩尔比为1:2.0-4.0,N-苄基化反应温度为10-60℃,反应时间为4-10小时;所述L-胱氨酸甲酯/乙酯盐酸盐与还原剂的摩尔比为1:1.5-1.9,还原反应温度为10-35℃,反应时间为3-8小时;(2)将得到的式II的二醇溶于二甲亚砜中,加入氧化剂三氧化硫-吡啶进行氧化反应,加入酸中和剂中和生成的酸,制得式III的二醛,所述氧化剂与式II的二醇的摩尔比为(1.0-3.0):1,氧化反应温度为0~40℃,反应时间为4-8小时;????将得到的式III的二醛与氰化钠、苄胺反应制得式IV的二氰化合物;所述苄胺与式II的二醇的摩尔比为1:2.0-4.0,所述氰化钠与苄胺的摩尔比为1:0.8-1,反应温度为10-40℃,反应时间为2-10小时;(3)将得到的式IV的二氰化合物经先酰胺化,再还原二硫醚并成环、重排;或者先还原二硫醚并成环,再酰胺化、重排;制得式I化合物(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮:?I???。"
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